¿Qué es eso de "Ensayo clínico sistemático, aleatorio, controlado y replicable"?

En esta entrada del blog queremos contribuir a una cultura popular educada en un tema vital: la salud.  En concreto se busca explicar cómo podemos averiguar si una sustancia X sirve para curar una enfermedad Y. 

El contexto de pandemia es un momento oportuno.  Mucha gente parece no entender que las evidencias anecdóticas del tipo “a mí me funcionó” no prueban nada y, en particular, no sirven para fundamentar el uso de una sustancia, medicamento o alimento para tratar o prevenir una determinada enfermedad.  Ese es un error común de razonamiento en el cual se pueden identificar falacias tales como: generalización apresurada, falsa autoridad, post hoc ergo propter hoc (despúes de… luego… a causa de), ad populum, y quizás otras.  Para contrastar esa falta de rigor queremos ofrecer una aproximación al procedimiento correcto para sustentar la eficacia de un tratamiento clínico.

 

¿Cómo podemos averiguar si una sustancia X sirve para curar una enfermedad Y? 

La única manera es poniendo la sustancia a prueba sin caer en errores humanos o sistemáticos, es decir, garantizando el rigor lógico y experimental, razón por la cual tales pruebas deben ser realizadas por personal idóneo, con conocimiento y experiencia.  En otras palabras es necesario hacer experimentos in vitro, luego probarla en modelos animales y finalmente someterla a prueba en humanos mediante múltiples ensayos clínicos sistemáticos, aleatorios, controlados y replicables. 

Pero, ¿qué significan estas palabras que condicionan el diseño experimental? ¿Qué quiere decir sistemático, aleatorio, controlado y replicable?

ALEATORIO: significa al azar.  Alude al cumplimiento de condiciones estadísticas que permitan generalizar la efectividad del tratamiento para una población de millones de personas a partir de pruebas en una muestra de algunos centenares de voluntarios (con consentimiento informado).  Para poder hacer inferencia estadística a partir de una muestra, ésta debe tener un tamaño suficientemente grande, debe ser escogida al azar para evitar sesgos, debe ser estratificada, esto es, representativa de la población, debe cumplir unos criterios de inclusión y debe excluir casos que correspondan a criterios llamados “de exclusión”. 

Los criterios de inclusión y de exclusión se definen a partir del conocimiento médico teniendo en cuenta características que puedan afectar los resultados (para excluir esos casos) y características que correspondan a lo que se quiere probar (para incluirlos).  Un criterio de inclusión obvio es el diagnóstico positivo de la enfermedad a tratar. 

Escoger al azar no es seleccionar “a la loca” o en desorden aparente, sino literalmente utilizar un sistema de sorteo entre un número suficiente de voluntarios.  De otra manera la escogencia estará viciada por sesgos ocultos que pueden alterar los resultados.  El tamaño mínimo de la muestra obedece a un cálculo técnico matemático.  La estratificación implica subdividir la muestra en segmentos que guarden las mismas proporciones que la población en general respecto a ciertas variables que se consideren relevantes (porque pueden afectar los resultados) como la edad, el sexo, el nivel socioeconómico.  La muestra debe tener entonces los mismos porcentajes de hombres y mujeres, de segmentos etarios (o sea de edad) y de estratos sociales que tiene el país, departamento o ciudad objetivo del ensayo, de otro modo se debilitan las inferencias.  Menciono las variables típicas a controlar, pero puede haber otras y para determinarlas el grupo de investigación debe basarse en el conocimiento médico previo.    

CONTROLADO: que tiene grupo de control.  Un organismo tiene millones de variables, desde el nivel molecular, pasando por el celular y tisular hasta el fenotípico. Y cada organismo tiene un sistema inmune que constituye su defensa natural frente a agentes patógenos (virus, bacterias, hongos, parásitos) que por lo general han coevolucionado en una dinámica de “carrera armamentista”. En medicina no se pueden aislar las variables para controlarlas una por una como se hace en un laboratorio de física, por ejemplo.  Lo que se hace para poder controlar las variables es dividir (nuevamente al azar) la muestra en dos grupos similares en todas las variables relevantes (como la edad, el sexo, el estadio de la enfermedad, otras que se consideren con capacidad de afectar resultados).  La única diferencia entre los dos grupos es que a uno se le va a administrar el tratamiento y al otro un placebo mediante un sistema de “doble ciego”.  A este segundo grupo se le llama “grupo de control” y al primero se le puede denominar “grupo experimental”. 

Un placebo es un falso medicamento (sin la sustancia X e inocuo) pero de apariencia similar al verdadero (que sí tiene la sustancia X). “Doble ciego” significa que ningún paciente voluntario del experimento sabe a cuál grupo le tocó pertenecer, y la persona encargada de administrar el tratamiento tampoco sabe a cuál grupo pertenece cada paciente. De esta manera se evita que el efecto psicosomático denominado “efecto placebo” altere los resultados.  Esto significa también que para que un tratamiento sea considerado eficaz debe obtener resultados significativamente superiores en el grupo al cual que se aplica con respecto al grupo al cual se le aplica el placebo.

REPLICABLE.  Es una característica de la experimentación científica en general, pues un experimento aislado o único no sirve de mucho.  Se necesita repetir los experimentos muchas veces, por diferentes grupos de investigación, en diferentes laboratorios o instituciones, en distintos países.  Para esto el grupo de investigación debe publicar un informe o artículo con todo el rigor metodológico, es decir, con información completa, precisa y clara sobre el experimento realizado, de modo tal que otros grupos puedan replicarlo con idénticas características para ver si se producen los mismos resultados o para criticar con argumentos cualquier aspecto de la investigación.  Para que un tratamiento sea considerado eficaz debe dar resultados positivos en la inmensa mayoría de ensayos realizados.  Para cotejar y evaluar resultados de múltiples ensayos se realiza un trabajo de revisión denominado metaanálisis (también se le denomina revisión sistemática) que es de donde pueden eventualmente salir conclusiones generales y recomendaciones para que las autoridades de salud pública del país avalen o no el tratamiento.

SISTEMÁTICO.  Una sustancia X por sí sola no es un tratamiento.  Para configurar un tratamiento toca definir dosis y forma de administración. Y para cada dosis y forma de administración es imprescindible hacer los correspondientes ensayos. Asimismo hay que tener en cuenta que los diagnósticos de enfermedades son variables que pueden tener más de dos estados, positivo y negativo, pues puede haber diversos estadios o variantes, y cada una exige sus correspondientes ensayos.  La evaluación de los potenciales tratamientos clínicos debe tener en cuenta todos estos aspectos de manera sistemática, así como todos los conocimientos médicos previos y todos los informes posibles a nivel mundial. 

Por otro lado, ninguna investigación clínica debe ser una rueda suelta o una exploración aislada.  En primer lugar debe ser evaluada como proyecto de investigación antes de realizarse cualquier ensayo. Dicha evaluación es médica, metodológica y ética y exige un cumplimiento riguroso de los protocolos. No puede haber investigación clínica que no haya pasado por la aprobación de un comité de ética de la investigación y de un comité científico (o pares evaluadores). Nota: esto fue lo que no cumplió la Ministra de Ciencia, Tecnología e Innovación de Colombia Mabel Torres, lo que ocasionó un escándalo y la protesta de numerosas asociaciones médicas del país a comienzos de 2020, sin embargo el gobierno no tomó medidas y la ministra se atornilló en el cargo.  Al respecto escribimos tres columnas en El Unicornio en enero de 2020.  El mal ejemplo viene desde arriba.     

Bien, he resumido de manera un tanto esquemática lo que significa ensayo clínico sistemático, aleatorio, controlado y replicable.  Ahora bien, si un tratamiento resulta eficaz despúes de todas estas exigentes pruebas, de todos modos es sólo un resultado estadístico, por tanto su eficacia es probabilística, medible en porcentaje distinto a 100.  Nadie puede garantizar una eficacia total para todos los casos.  Cada organismo es diferente y cualquiera de sus millones de variables internas o del entorno del paciente puede afectar un tratamiento, en su inocuidad o en su eficacia.

La medicina puede avanzar más allá del ensayo clínico hacia la medicina de precisión.  Para eso se necesita conocer el mecanismo causal mediante el cual opera el principio activo del tratamiento en los niveles molecular, celular, tisular, orgánico y sistémico.  Pero en muchísimos casos no conocemos aún el mecanismo y el ensayo clínico es lo mejor que tenemos para respaldar un determinado tratamiento.

Finalmente, debe quedar claro que la evidencia anecdótica, el “a mí me funcionó”, el voz a voz que rueda rumores o chismes sobre supuestas eficacias de tal o cual sustancia, fármaco o alimento contra una determinada enfermedad, no cumple con ninguna de las exigencias metodológicas mencionadas y por tanto carece de fundamento.  Hacer recomendaciones de tratamientos clínicos con base en evidencia anecdótica es irresponsable e inmoral.  Y acoger tales recomendaciones es estúpido e irracional, así sea una costumbre milenaria proveniente de la época en que no había medicina científica.  Aún una sustancia inocua puede producir daño indirecto al hacer que el enfermo demore en someterse a un tramiento eficaz, lo cual puede resultar en que cuando lo haga sea demasiado tarde.